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La "DMLA"

Pendant longtemps la DMLA a été une maladie qu’on ne pouvait qu’observer, et sans options thérapeutiques. Depuis quelques années, la connaissance de la maladie s’est enrichie aux niveaux cellulaire, moléculaire, et génétique, et des thérapeutiques afficaces ont pu commencer à être développées.
Néanmoins, plus la recherche avance, plus la maladie apparait comme le résultat de l’intrication de phénomènes extrêmement complexes, qui ajoutent des effets détabilisants et pathogènes à ceux du vieillissement normal de la macula.
La rétine, qui doit intégrer et transmettre au cerveau les informations apportées par la lumière, est le siège d’une intense et complexe activité métabolique et se révèle être le plus gros consommateur d’oxygène de tout l’organisme.

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Macula normale

LE VIEILLISSEMENT NORMAL DE LA MACULA

Le viellissement normal de la macula est une conséquence des altérations des parois des vaisseaux de la choriocapillaire, le réseau vasculaire qui nourrit la rétine en profondeur, ce qui limite l’apport d’oxygène (phénomène appelé “ischémie”), et de l’altération des cellules de l’épithélium pigmentaire, la couche cellulaire profonde de la rétine en contact avec la choriocapillaire. L’équilibre normal des échanges d’oxygène, de nutriments, de biomolécules et de déchets métaboliques, entre la choriocapillaire et l’épithélium pigmentaire est ralenti, comme en témoigne l’épaississement avec l’âge de la membrane à travers laquelle ils se font, traduisant la formation de dépôts anormaux à ce niveau, appelés “drusen”. Cette perte de fonction de barrière naturelle, et cette modification de ses constituants constituent un état appelé “para inflammation”. Il est relié à l’âge, mais peut être aussi à des susceptibilités génétiques. Cet état est en quelque sorte intermédiaire entre celui de l’activité métabolique normale et l’état inflammatoire qui accompagne la maladie DMLA elle même.

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formation de "drusen", dépot anormal entre la membrane de Bruch et l’épithélium pigmentaire

l’épithélium pigmentaire subit une diminution de ses capacités normales d’échanges métaboliques nutritifs et d’épuration des déchets produits au cours du processus de la vision.

LE PROCESSUS PATHOLOGIQUE

Le déclenchement
Le mécanisme exact demeure inconnu à l’heure actuelle. Il est probablement dû à plusieurs facteurs intriqués de façon variable, ce qui pourrait expliquer les différentes formes et les différents stades de gravité de la maladie. Ces cofacteurs pourraient déclencher le passage de l’état de “parainflammation” à celui de maladie, en modifiant certains équilibres métaboliques, en particulier concernant le contrôle des réactions inflammatoires et de l’”angiogénèse” (fabrication de nouveaux vaisseaux).

  • Variations génétiques du contrôle des réactions inflammatoires
  • Inflammation vasculaire (hypertension, ahérosclérose)
  • Facteurs environnementaux: tabagisme, actif et passif; régime (cholesterol, sucre)
  • Infections chroniques

Les altérations tissulaires
Les dépôts anormaux (drusen) sont constitués par :

  • des protéines structurelles modifiées qui ont perdu leurs capacités d’action filtrante et qui interagissent avec le contrôle de l’inflammation,
  • des protéines venues du sang et de l’épithélium pigmentaire impliquées dans l’inflammation, en particulier vasculaire et également de Bêta Amyloide, qui s’ccumule aussi dans les plaques cérébrales de la maladie d’Alzheimer.
  • de lipides, en particulier de cholesterol
  • de molécules toxiques issues des réactions métaboliques
  • de métaux, calcium, fer, cuivre et zinc, dont le rôle est à l’étude, en particulier dans les reactions inflammatoires.

Les fonctions d’échange, perméabilité et imperméabilité des membranes tissulaires et cellulaires, sont perturbées, entrainant un état d’ “ischémie”, de toxicité des dérives métaboliques non éliminés, et d’inflammation.
Il s’agit de mécanismes très complexes qui sont loin d’être élucidés.

LES DEUX FORMES "HUMIDE" ET "SÈCHE"

Des études récentes (2009) ont permis d’affiner les rapports de l’interface choriocapillaire-épithélium pigmentaire, et de dégager le primum movens dans les stades avancés de la DMLA.
Dans la forme “sèche” avancée, ou atrophie géographique, le primum movens semble être l’atrophie de l’Epithélium Pigmentaire rétinien, d’origine multifactorielle (viellissement cellulaire,“stress oxydatif”, effet de la lumière, variations génétiques, environnement) qui induit secondairement une dégénérescence de la membrane vasculaire nourricière de la choroide, la choriocapillaire.
Dans la forme néovasculaire, c’est la diminution de la vascularisation (“ischémie”) de la choriocapillaire qui induirait la formation des néovaisseaux, l’épithélium pigmentaire n’étant pas atrophique au départ.

DMLA sèche

Apparition de néovaisseaux dans la choriocapillaire

Les néovaisseaux ont perforé la mambrane de Bruch et entrainent un décollement de l’épithélium pigmentaire

Les néovaisseaux ont perforé la mambrane de Bruch et l’épithélium pigmentaire

LES COFACTEURS

Les cofacteurs cardio vasculaires
Plusieurs larges etudes epidémiologiques cliniques ont parallèllement démontré que les risques du “terrain cardio vasculaire” (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), et de la dmla sont associés. L’hypertension artérielle, l’athérosclérose, diminuent le diamètre interne des artères, et donc la quantité de sang, et donc l’apport d’oxygène a la rétine et a la choroide, favorisant l’”ischémie” dans les tout petits vaisseaux de la choriocapillaire dont on a déjà mentionné le rôle dans les deux formes de la maladie. Certains marqueurs biologiques de l’inflammation vasculaire et de susceptibilités génétiques sont associés. Le tabagisme et la surcharge pondérale sont des risques associés egalement.
Le tabagisme multiplie le rique de 3 a 6. Lorsque l’exposition a eté stoppée depuis au moins 20 ans, le risque disparait.
Stress oxydatif et inflammation vasculaire sont la cible des molécules antioxydantes, protectrices de la DMLA, comme des risques cardio vasculaires en général, et des autres maladies du vieillissement.

Les susceptibilités génétiques
Il est établi actuellement que des variations génétiques (liées au “système d’activation du complément” (série de réactions chimiques déclenchées en cascade lors de l’inflammation), et au fonctionnement des mitochondries (“usine” intracellulaire d’utilisation de l’oxygène) sont associées au risque de dmla.
La conséquence pratique de ces mutations est qu’il n’y a plus de système normal de freinage des cascades inflammatoires. Dans le cas de la dmla, les agressions variées que nous avons déjà citées au niveau de l’épithélium pigmentaire rétinien vont déclencher des réactions inflammatoires sans “garde-fou”, qui vont avoir tendance à “s’emballer”.

Les risques liés a la susceptibilité génétique
Certaines variations génétiques sont associées au risque de survenue de la maladie, d’autres à celui de développer une forme avancée grave, certaines aux deux risques, certaines à une protection contre la dmla.

Le risque d’être atteint de dmla est multiplié par 4 chez les parents proches.
La susceptibilité génétique constituerait un risque plus important que celui de l’âge proprement dit, ou que celui du tabagisme; cela expliquerait :

  • Que certaines personnes développent une dmla relativement jeunes -même s’il est vrai que les personnes les plus âgées ont plus de risque de faire une forme avancée.
  • Que les non fumeurs peuvent développer la dmla s’ils ont une prédisposition génétique, même si les fumeurs dans le même cas auront plus de risque de faire une forme grave avancée.


Susceptibilité génétique et tabagisme favorisent également le passage d’un stade débutant ou intermédiaiare à un stade avancé de dmla, et les risques se cumulent s’ils sont présents tous les deux.
La forme néovasculaire – irruption de néovaisseaux sous la macula- serait également liée à une susceptibilité génétique, ainsi que la sensibilité aux traitements anti VEGF.
Il semble exister également une susceptibilité raciale, indépendamment des autres facteurs de risque, les personnes de race blanche semblant avoir la susceptibilité la plus grande, et ceux de race noire la plus faible.
Association au diabète: une étude européenne récente démontre une association jusque là non reconnue entre diabète et forme “humide” de la dmla. Une autre étude, entre atteinte rénale secondaire au diabète et dmla; le lien entre les deux serait justement les mutations génétiques du système du complément.

Dépistage du risque génétique

Un modèle mathématique a été d’ores et déjà été établi qui permettrait de dépister les patients à plus de 65% de risque de développer une DMLA, en combinant susceptibilité génétique et tabagisme, actif ou passif. Mais bien sûr les autres facteurs environnementaux, cardio vasculaires, jouent également.

Les tests génétiques (prélèvements de salive) auraient bien sûr l’intérêt de déceler parmi les patients à risque, ou présentant des lésions rétiniennes prédisposantes (comme les drusen) ceux qui nécessitent un suivi clinique rapproché, et donc de permettre des traitements précoces.
Idéalement tests génétiques et recherche de marqueurs sanguins de l’inflammation vasculaire seront couplés.
Cependant il existe un risque de faux positifs, c’est à dire d’alarmer des patients qui ne développeront jamais la DMLA….il s’agit d’une maladie poly factorielle, évoluant dans le temps: les facteurs génétiques seuls ne peuvent rendre compte de l’apparition et/ou de l’évolution des lésions.
Ce type de dépistage comporte donc des limitations potentielles et ne sera logiquement banalisé que lorsque les connaissances auront encore progressé et les corrélations auront été affinées.

LE TRAITEMENT

Il n’y a pas de traitement actuellement pour la forme “sèche”atrophique.
Les traitements par injections intra vitréennes de médicaments dits “anti VEGF” sont devenus le traitement de choix de la DMLA dite “humide” (avec néovaisseaux), jusque là traitée par laser classique ou par Photo Thérapie Dynamiqque (PDT)
Le Docteur Claude Boscher a initialisé le traitement par AVASTIN® en France à l’Hopital Américain de Paris en novembre 2005, soit après un recul de 6 mois aux USA.
Le LUCENTIS®, molécule “fille” de l’Avastin®, a obtenu l’AMM en France (Autorisation de Mise sur le Marché) en Juillet 2007.

TRAITEMENTS A VENIR
Des anti VEGF plus puissants sont à l’essai actuellement. L’EYLEA sera commercialisé en France courant 2013.

De nouvelles molécules également à l’essai actuellement vont intervenir par d’autres mécanismes que l’antagonisme du VEGF: elles agiront contre l’inflammation, l’oedème et la fibrose qui sont toujours présents en même temps que les néovaisseaux. Certaines sont également dérivées de l’expérience du cancer.

En savoir plus sur le MODE D’ACTION
Les anti VEGF bloquent la fabrication des néovaisseaux, et résorbent “l’oedème” dans la macula.
Historiquement, le traitement des néovaisseaux a été dérivé de l’expérience acquise dans le traitement du cancer: l’ AVASTIN® a été au départ utilisé pour détruire les métastases hyper vascularisées de certains cancers, avec pour effet non pas la destruction directe des cellules malignes (comme la chimiothérapie classique), mais la destruction des cellules vasculaires au sein des tissus malins, et donc l’induction indirecte de leur nécrose.
L’ AVASTIN® et le LUCENTIS® sont ce que l’on appelle des “anti VEGF” : ils empêchent la fixation de cette molécule sur la paroi des cellules des néovaisseaux, bloquant l’”ordre” que leur donne le VEGF de se multiplier.
La durée de la présence des produits dans l’oeil est d’environ 1 mois.

Un passage – très faible - du produit dans l’autre oeil et dans l’organisme à partir de l’injection intraoculaire a été démontré.

LES MODALITÉS DES TRAITEMENTS PAR INJECTIONS d’ANTI VEGF

Elles sont encore l’objet d’incertitudes et de controverses. Mais des informations fondamentales viennent d’être apportées par les résultats des études prospectives américaine (CATT’S) et britannique (YVAN).
Tant le Lucentis® que l’Avastin® sont éliminés environ 1 mois après l’injection. Une seule injection ne suffit pas, en général, à enrayer l’activité des néovaisseaux, qui demeurent toujours sous jacents, et peuvent avoir des “réveils “d’activité.
Dès la mise en place de son protocole Avastin®, dès novembre 2005, le Dr Boscher a opté pour des injections uniquement en phase d’activité néovasculaire, établie sur la confrontation de l’OCT et de l’angiographie, et non pas seulement sur l’OCT.
Ce modus operandi permet d’éviter des répétitions rapprochées d’injections sans preuve de nécessité, mais il faut en contre partie s’astreindre à une surveillance régulière, qui permet de dépister le réveil de l’activité AVANT l’apparition, ou la réapparition, des symptomes et d’altérations supplémentaires sources de pertes de vision.

Pourquoi ce choix ?
Ce protocole de traitement personnalisé de réinjections non systématiques, (uniquement en présence de la preuve d’une activité néovasculaire) avait été au départ conçu afin de prévenir d’éventuels effets secondaires cardiovasculaires : le VEGF est en effet indispensable à la production et à la réparation des vaisseaux normaux dans l’organisme, à la cicatrisation, et est très nécessaire à la réparation tissulaire en cas d’infarctus, d’accident vasculaire.
La décision d’instaurer un traitement par anti VEGF a en outre toujours été accompagnée d’une vérification de l’état cardiovasculaire par l’interrogatoire, l’examen des vaisseaux rétiniens à la recherche des signes associés aux pathologies vasculaires générales. Et au besoin, de la réalisation d’examens complémentaires tels que Doppler carotidien ou monitoring de la Pression artérielle sur 24h.
Ces précautions nous ont permis de dépister une hypertension artérielle méconnue ou mal équilibrée chez environ la moitié des patients, permettant, outre la prévention d’accidents cardio vasculaires, un effet protecteur et préventif indirect de la maladie, et du deuxième oeil, s’il est encore indemne.
Cette expérience a été publiée notamment aux USA lors du congrès de l’ARVO en 2007, en collaboration avec la Clinique Sourdille (Nantes), et la Clinique de Lambersart (Lille).

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Poster présenté au Congrès 2007 de l’ARVO (Association for Research and Vision in Ophthalmology): AMD, HYPERTENSION AND POTENTIAL CARDIOVASCULAR RISKS WITH ANTI VEGF INTRAVITREAL INJECTION.

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Mise au Point publiée en 2007

Ce protocole de traitement personnalisé de réinjections non systématiques se trouve justifié à posteriori
1. par les travaux de recherche, qui révèlent un rôle indispensable du VEGF sécrété par l’Epithélium Pigmentaire rétinien :

  • dans le maintien d’une bonne circulation capillaire nourricière
  • dans la neuroprotection des cellules photoréceptrices de la rétine

On ne peut, à l’heure actuelle, éliminer un risque d’atrophie de la rétine lors de l’usage prolongé des médicaments anti VEGF, qui se surajouterait à la part d’atrophie déjà inéluctable lors de l’évolution de la maladie, qu’elle soit spontanée, ou sous traitement, par les injections actuelles.

2. depuis mai 2012, par les résultats des études prospectives américaine ("CATT’s") et britannique ("YVAN"), qui montrent :

  • d’une part , l’absence de différence entre Avastin et Lucentis, tant ne terme d’efficacité que d’effets indésirables.
  • d’autre part, l’efficacité tout aussi grande des injections “à la demande” que celle des injections mensuelles répétées , ou celle des protocoles d’induction de trois injections mensuelles consécutives.


Dans l’expérience du Dr Boscher, 4 à 5 injections par an suffisent dans la majorité des cas (néovaisseaux dits “occultes”), tant avec le Lucentis® qu’avec l’Avastin®, pour stopper la progression et l’activité des néovaisseaux, tout en maintenant l’amélioration visuelle obtenue en début de traitement, avec cependant une perte limitée à celle de l’atrophie cicatricielle progressive “naturelle”. Les extrêmes ont été de 1 à 7 injections par an, et c’est exactement le résultat dans l’étude CATT’s.

Notre protocole personnalisé
L’approche personnalisée avec prise de décision au cas par cas, et sans se contenter de l’OCT, mais en utilisant aussi l’angiographie, nous a paru dès 2005 la plus justifiée.
Nous l’avons appliquée dès novembre 2005, et elle se trouve justifiée à posteriori par deux études prospectives majeures, et indépendantes des laboratoires.

LES TRAITEMENTS EN COURS D’ESSAI CLINIQUE

Forme humide

  • Nouvelles molécules ANTIANGIOGÉNIQUES : une vingtaine. sous forme d’injections intravitréennes, d’implants intraoculaires, d’injection intraveineuse, et même de collyres

Seules ou en association, elles devraient permettre d’agir sur plusieurs facteurs angiogéniques et de réduire le rythme des injections

  • Molécules ANTIINFLAMMATOIRES, qui sont actives contre l’angiogénèse et contre les médiateurs de l’inflammation
  • CHIRURGIE (vitrectomie) + RADIOTHÉRAPIE ENDOCULAIRE minimale ciblée+/- injection d’ ANTI VEGF

Forme sèche
une vingtaine de molécules, sous forme de collyres, médicaments, injections périoculaires, implants intra oculaires…

agissant sur un ou plusieurs facteurs de la maladie:

  • stress oxydatif: antioxydants etude AREDS2 (teste les OMÉGA3 et un dosage réduit en Zinc)
  • antagonistes de la Vitamine A pour réduire l’accumulation des déchets dans les cellules de l’épithélium pigmentaire
  • antiinflammatoires: implant longue durée de cortisone, réduction des dépots amyloides, antagonistes des cascades inflammatoires impliquant le système dit “du complément”
  • neuroprotection: médicaments et transplantation de cellules souches.

Traitement des “drusen” à risque (lésions du stade 2 intermédiaire)

  • Traitements laser minimalement invasifs
  • Rhéophérèse (séances d’épuration du sang en molécules facteurs de risque cardio vasculaire)
  • Médicaments Immunomodulateurs

Une question fréquemment posée :
Pourquoi les essais cliniques sont ils si longs ?

  • La maladie est polyfactorielle
  • Il faut recruter suffisamment de patients
  • Et attendre d’avoir des résultats significatifs
  • Les données de l’expérimentation animale ne sont pas toujours superposables à la maladie et à la réponse au traitement chez l’Homme.

Au total seulement 8% des essais cliniques humains aboutissent à des résultats probants permettant la commercialisation.